虽然自闭症谱系障碍(ASD)的病因还没有完全弄清楚,但研究人员认为遗传和环境都起了作用。在某些情况下,这种疾病与只在儿童身上出现的新生突变有关,而不是从父母双方的DNA中遗传的。
 
在最近的一项研究发表在自然医学,一个国际科学家小组由加州大学圣地亚哥医学院的研究人员描述了一种方法来衡量致病突变发现只有在父亲的精子,提供一个更准确的评估自闭症风险在未来的孩子。
 
“自闭症困扰着59名儿童.我们知道,很大一部分是由于这些新创DNA突变,然而我们仍看不到这些突变将在何时何地发生,“文章的第二作者乔纳森•Sebat说。他也是 Beyster分子基因组学中心的教授和主任。“通过我们的新研究,我们可以追溯这些突变中的一部分,追溯到父亲,我们可以直接评估这些相同的突变在未来孩子身上再次发生的风险。”
 
研究小组使用了位于圣地亚哥超级计算机中心的Comet超级计算机来校准整个基因组序列。圣地亚哥超级计算机中心是加州大学圣地亚哥分校的一个有组织的研究单位。加州大学圣地亚哥分校(UC San Diego)神经科学博士后学者丹尼•安塔基(Danny Antaki)解释称:“我们对这些序列进行了变异检测,并使用Comet对这些样本进行了从头变异检测。”“简而言之,Comet为更大规模的实验奠定了基础,因为我们能够利用超级计算机生成的数据找到我们想要在精子中分析的新精子。”
 
最近的研究表明,至少有10%到30%的自闭症患者存在基因损伤的新生突变,突变的数量随着父亲受孕时的年龄而增加。在父母的精子、卵子或受精过程中会自发地发生新的突变。当受精卵分裂时,突变就出现在每个细胞中。
 
现在的研究指出,男性精子是这些突变的一个特别重要的来源,在同一个家族中,这种突变发生的几率一般在1%到3%之间。
 
加州大学圣地亚哥分校圣地亚哥分校神经科学系Rady教授,共同研究作者约瑟夫·格里森说:“但是,这样的估计不是基于对单个家庭的实际风险知识,而是基于普通人群的频率。”拉迪儿童基因组医学研究所医学和神经科学研究主任。 “当致病突变首次在家庭中发生时,未知在以后的子代中再次发生的可能性。因此,家庭必须做出很多不确定的决定。”
 
在他们的研究中,Gleeson,Sebat及其同事分析了八个已经是ASD儿童父母的父亲的精子。目的是在同一个人的细胞中寻找多种遗传上不同的物质,这种现象称为镶嵌现象。他们使用深层全基因组测序技术,在后代中发现了仅在父亲精子中匹配的变体。
 
“虽然医学教科书告诉我们,人体的每个细胞都有相同的DNA拷贝,但这根本上是不正确的,”格里森实验室的助理项目科学家马丁·布劳斯说。每次细胞分裂时都会发生突变,因此体内没有两个细胞在遗传上是相同的。马赛克会导致癌症或在体内保持沉默。如果突变发生在发育的早期,那么它将被体内的许多细胞共享。但是,如果仅在精子中发生突变,那么它就可以在未来的孩子中出现,但不会在父亲中引起任何疾病。”
 
研究人员确定,致病的突变存在于多达15%的父亲的精子细胞中,而这些信息是无法通过其他方法(例如血液样本)确定的。
 
格里森说:“我的实验室对了解小儿脑疾病的起源以及突变如何导致儿童疾病有着长期的兴趣。” “我们以前的研究表明,儿童马赛克会导致癫痫病等疾病。在这里,我们表明,考虑遗传咨询时,父母之一的镶嵌关系至少同样重要。”
 
研究人员说,如果发展成为一项临床测试,父亲可以对其精子进行研究,以确定他们未来孩子复发的确切风险。该方法也可能适用于还没有孩子但想要知道生孩子患病风险的男人。
 
合着的作者包括丹尼·安塔基(Danny Antaki),摩根·克莱伯(Morgan Kleiber),奥安·洪(Oanh Hong),马德苏丹·古杰勒(Madhusudan Gujral),威廉·布兰德勒(William M.蕾妮·乔治(Renee D.George),凯莉·詹姆斯(Kiely N.James),劳雷尔·鲍尔(Laurel L.Ball),杨晓旭,莎拉·A·沃思(Singa Gu。加州大学圣地亚哥分校和雷迪儿童精神病基因组学研究所); Renatta Knox(圣地亚哥加州大学霍华德·休斯医学院,拉迪儿童精神病基因组学研究所和威尔·康奈尔医学院);玛莎·克里斯蒂娜·坎奇诺·博泰洛和哈维拉·乌里韦·芬纳(西班牙特拉萨大学医院); MariaCárcelPérez,Maria Arranz和AmaiaHervás(西班牙,西班牙); Andrea B. Moffitt和Zihua Wang(冷泉港);和Orrin Devinsky(纽约大学医学院)。
 
这项研究的资金部分来自EMBO长期研究金(ALTF 174-2015),欧盟委员会的居里行动(LTFCOFUND2013,GA-2013-609409),奥地利科学基金的ErwinSchrödinger研究金(J 4197-B30),美国国立卫生研究院(U01MH108898,R01NS083823,MH076431,MH113715),西蒙斯基金会自闭症研究计划,霍华德·休斯医学研究所,西尔弗曼家庭基金会以及寻找治疗癫痫和癫痫的方法。
 
披露:Martin Breuss,Danny Antaki,Morgan Kleiber,Kiely N. James,William M. Brandler,Jonathan Sebat和Joseph Gleeson是UC圣地亚哥申请的临时专利(PCT参考编号SD2017-181-2PCT)的发明者。标题为“评估男性从头突变的风险”。
 
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